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Oral contraceptives

26 de January de 2021

Monopgraph

Problem Statement

Its not necesseraly the action of a specific polymorphism that produce influence on the effect of oral contraceptive hormones or hormone replacement therapy. Such factors asSPN and side effects associated with it as well as co-medication should be taken into consideration as they may influence the pharmacological effect of the drug.Estrogens in oral pharmacological supplementation involvecardiovascular risk.The estrogen component can cause venous thrombosis, producing an increase of fibrinogen and factors II – VII – IX – X, and decreased C and S proteins and antithrombin III. Progestins produce atherogenic effect by rising and lowering LDL-C HDL-c, as well as increase insulin resistance.In smokers cardiovascular complications are more apparent.

Venous thromboembolismappears in two major diseases: deep vein thrombosis (mainly legs) and pulmonary embolism. Another problem with oral contraceptives is arterial hypertension, reversible upon treatment discontinuation, caused by increased plasma angiotensinogen. Progestins decrease glucose tolerance,raising the levels of insulin and glucose and increasing peripheral resistance to insulin.

All these effects are usually dose-dependent, therefore currently the lowest possible dose is assigned in order to minimize these side effects without compromising drug’s efficacy.

Deep vein thrombosis usually appearsduring the first 6 months of treatment, when the genetic predisposition of the patient is shown, the next months are more secure.

Obesity is the primary risk factor. Obese women (BMI> 30) who take oral contraceptives have risk of having a thrombosis 24 times more than non-obese women and the ones who are overweighted and not taking oral contraceptives (BMI> 25 <30) a factor of 11.6. (Pomp E. et al (2007)).

Genes relacionados y polimorfismos a estudiar

Tener lamutación delFactor V de Leiden: G1691A,añade al riesgo un factor de 7,9, respecto a las mujeres que no son portadoras y no toman estrógenos, pero el riesgo aumenta a un factor de 35 en las portadoras de la mutación del Factor V de Leyden en relación a la población sin la mutación y sin tratamiento con estrógenos. Tienen esta mutación un 5-10 % de la población, pero está presente en un 20-40 % de los casos de trombosis venosa.Es de herencia dominante con penetrancia incompleta. El factor V, es el último factor de la coagulación antes del paso de protrombina a trombina, que desencadena la transformación de fibrinógeno en fibrina que es la que forma el coágulo.

Tener lamutación G20210A del Gen de la Protrombina (Factor II), añade un factor de riesgo de 6,6respecto a las que no son portadoras. Tienen esta mutación el 2- 3% de la población. Es de herencia dominante con penetrancia incompleta. Este polimorfismo incrementa los niveles de protrombina circulante, lo que provoca más tendencia a la hipercoagulabilidad y también interfiere en el proceso de disolución de los coágulos.

Obviamente la presencia de ambos polimorfismos en una misma paciente, hace completamente contraindicado la prescripción de contraceptivos orales por el alto riesgo de trombosis.

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TABLA DE FACTORES DE RIESGO SEGÚN SNP DEL FACTOR V DE LEIDENY DEL FACTOR II Y CONTRACPETIVOS ORALES (CO)

Sin mutaciones y sin CO                                             x 1 = Referencia

Sin mutaciones y con CO                                            x 4

Factor V Leyden Heterozigote sin OC                      x 5 – 8

Factor V Leyden Heterozigote con OC                     x 20 -3 0

G20210A Protrombina hererozigote sin OC           x 2 – 4

G20210A Protrombina heterozigote con OC          x 16

Las pacientehomozigotes para el Factor Vde Leyden con contraceptivos orales, tienen unfactor de riesgo de x 50 – 100.

Datos de Martinelli I et al.Pharmacogenetics (2003); 13: 589-94

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Otros factores a tener en cuenta

Viajar en avión, principalmente viajes largos transoceánicos,aumenta el riesgo de trombosisvenosas al menos por unfactor de 2en la población general y más en pacientes de alto riesgo. Transcribimos las conclusiones del trabajo de Martinelli et al. (2003)Risk of Venous Thromboembolism After Air Travel.Arch Intern Med. 2003; 163:2771-74.

Conclusions:Air travel is a mild risk factor for venous thromboembolism, doubling the risk of the disease. When thrombophilia ororal contraceptive use is present, the risk increases to 16-fold and 14-fold, respectively, indicating a multiplicative interaction.

Conclusiones

Antes de prescribir contraceptivos orales, es conveniente analizar en las pacientes los dos polimorfismos citados, con el fin de prevenir efectos adversos por tromboembolismos que pueden ser graves. En caso de encontrase dichos SNP, es recomendable programar la contracepción por métodos alternativos.La frecuencia entre los dos puede afectar a un 10 – 12 % de la población, lo que no es desdeñable. No olvidar una anamnesis y la revisión, si estuvieran, de datos analíticos anteriores, que pudieran hacer sospechar algún riesgo de hipercoagulabidad por otras causas.

Información adicional

Recientemente la EGAPP ha publicado el documento:Recommendations from theEvaluationof Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group:

“Routine testing for Factor V Leiden (R506Q) and prothrombin (20210G>A) mutations in adults with a history of idiopathic venous thromboembolism and their adult family members.”

No recomiendan como estrictamente necesario realizar el cribaje a todos los familiares de personas que hayan sufrido un tromboembolismo, sin embargolo siguen considerando necesarioen el caso de pacientes que vayan a tomaranticonceptivos.Textualmente dicen:

“The recommendations(de no hacer el cribaje a los familiares de personas que hayan sufrido una trombosis)do not extend to patients with other risk factors for thrombosis, such as contraceptive use, as the evidence review that serves as the basis for the recommendations focused primarily on idiopathic VTE”.

Tener en cuenta comedicaciones

Fármacos que reducen el efecto de los anticonceptivos oralesy pueden ser la causa deembarazos no deseados:

Penicilina y derivados,Felbamato, Topiramato, Rifampicina, Tetraciclinas, Cloramfenicol, Nitrofurantoina., Griseofulvina, Cotrimoxazol, Hidantoinas,  Fenobarbital,  Carbamazepina,  Fenacetina, Fenilbutazona,  Aminofenazona,  Derivados Pirazolónicos,  Anicoagulantes cumarínicos, Nelfinavir, Ritonavir, Nevirapina, Lamotrigina, Hierba de San Juan.

Fármacos a los que los estrógenos reducen sus concentraciones plasmáticas: Algunos fármacos, por mecanismos de inhibición competitiva, pueden disminuir sus niveles plasmáticos si se dan concomitantemente con estrógenos, por ejemplo: Dextrometorfano, Lamotrigina, Ácido valproico, Warfarina (y Sintrom).

Fármacos a los que los estrógenos aumentan sus concentraciones plasmáticas

Hay algunos fármacos que si a su ingesta se añade comedicación con estrógenos, aumenta su nivel plasmático, por lo que se deberá vigilar la clínica por si hay que disminuir su dosis. Entre los más frecuentes podemos citar: Cafeina, Carisoprodol, Clorpromazina, Clozapina, Naratriptan, Omeprazol, Tizanindina.

Otras alteraciones de la coagulación

Los dos polimorfismos propuestos son los que en la literatura científica se postulan como más importantes desde un enfoque de Medicina Predictiva Personalizada. Sin embargo hay otras patologías de factores de la coagulación que también, de estar presentes, aumentan el riesgo de trombosis. Son las siguientes:

Déficit de Proteina C; déficit de Proteina S; deficiencia de Antitrombina III;presencia de anticuerpos anticardiolipina; presencia de anticoagulante lúpico; niveles elevados de los factores VIII, IX, y XI; Niveles altos de fibrinógeno; Homocisteína elevada.

Bibliography

  • Pomp E.R. et al (2007). Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral
  • contraceptive use and prothrombotic mutations. British Journal of Haematology, 139: 289–296.
  • US National Human Genome Research Institute. Learning about Factor V Leyden trombophilia (2010) http://www.genome.gov/15015167
  • Wu O (2005). Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study.” Thromb. Haemost. 94(1):17-25.
  • Varga E. et al (2004). Prothrombin 20210 Mutation (Factor II Mutation). Circulation. 110:e15-e18.
  • Martinelli I et al (2003).  Pharmacogenetic aspects of the use of oral contraceptives and the risk of thrombosis. Pharmacogenetics. 13(10):589-94.
  • Burkman RT (2002). Venous thromboembolism and oral contraceptives: current status and clinical implications.” Treat Endocrinol 1(3):143-7.
  • Emmerich J. (2001). Combined effect of factor V Leyden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism. Pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism.” Thromb. Haemost. 86(3):809-16.

Juan Sabater TobellaDoctor of PharmacyEuropean Specialist in Clinical Chemistryand Laboratory Medicine (EC4)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

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