__(

Diclofenac

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

  • Nonsteroidal anti-inflammatory, with the following indications
  • Rheumatoid arthritis.
  • Osteoartritis.
  • Ankylosing spondylitis.
  • Non-rheumatic inflammation (bursitis, capsulitis, tendinitis)..
  • Pain associated with inflammatory processes.
  • Primary dysmenorrhea.

Más información

Se estima que la enzima CYP2C9 metaboliza el 50% del fármaco diclofenaco. El 50% restante, lo metabolizan un grupo diverso de enzimas del citocromo P-450. Además, aunque hasta la fecha se han descrito más de 30 variantes en la región codificante del gen CYP2C9, solamente las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 son frecuentes en población europea y tienen consecuencias funcionales sobre la enzima CYP2C9, por lo que en la práctica clínica la determinación de estas dos variantes podría considerarse suficiente.

Metabolismo

Metabolismo del Diclofenaco
Metabolismo del Diclofenaco

En el hombre, el diclofenaco administrado vía oral se absorbe en más de un 90%, mostrando un metabolismo presistémico del 40%. Se une en más del 99,5% a las proteínas plasmáticas. Se distribuye en el líquido sinovial de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide y se elimina más lentamente que en el plasma.

El metabolismo del diclofenaco se lleva a cabo por diversos mecanismos de hidroxilación y acetil-glucuronación. Alrededor del 50% del diclofenaco se elimina como 4’-hidroxi-diclofenaco, metabolito principal, producto de la enzima CYP2C9. El otro metabolito en humanos, el 5-hidroxi-diclofenaco parece ser el producto de varias enzimas entre las que se incluyen CYP2C8, CYP2C18, CYP2C19 y CYP2B6. Se cree que también interviene la enzima CYP3A4, aunque su papel no está lo suficientemente estudiado.

Entre el 20 y el 30% de del 4′-hidroxi-diclofenaco se excreta por la orina y un 10-20% en la bilis. Los conjugados de diclofenaco sin modificar alcanzan el 5-10% de la dosis recuperada en orina y menos del 5% de la excretada en la bilis. Cantidades inferiores al 1% de diclofenaco libre se han detectado en la orina.

Otros factores a tener en cuenta

En general, los AINE deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.Además, en la ficha técnica del diclofenaco se recomienda que, para minimizar las reacciones adversas, se deben utilizan menores dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

Es importante considerar la dosis de diclofenaco administrada, principalmente por dos motivos:(1) porque las reacciones adversas gastrointestinales del diclofenaco son dosis-dependientes y (2) porque la presencia de la variantes CYP2C9*2 y sobre todo la de la variante CYP2C9*3, podría dar lugar a la síntesis de una enzima con una velocidad de metabolización inferior a la de la enzima salvaje.Como consecuencia,se produciríauna sobredosis relativa del fármaco en sangre que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales. El efecto terapéutico, sin embargo, tiene dosis techo.

Existen otras reacciones adversas descritas, menos frecuentes y no dosis-dependientes, entre las que destacan el daño cardiovascular y las reacciones de hipersensibilidad. El daño cardiovascular se ha descrito sobretodo en pacientescon hipertensión o trastornos renales que les predispongan a sufrir retención hídrica.

A pesar de que existen estudios que proponen considerar otros genes que codifican otras enzimas implicadas en la biodisponibiliadad de los AINEs (como son enzimas transportadoras o las propias ciclooxigenasas), hasta la fecha no existen estudios de asociación que relacionen la presencia de alguna variante en dichos genes con un incremento en el riesgo de sufrir reacciones adversas en pacientes pertenecientes a población europea expuestos a diclofenaco.

Diferentes estudiosin vitrohan demostrado que la presencia de la varianteCYP2C9*2y sobretodo de la varianteCYP2C9*3, da lugar a la síntesis de una enzima con la velocidad de metabolización mucho menor que la de la salvaje. De forma, los pacientes portadores de estas variantes y consumidores de diclofenaco, sufrirán una sobredosificación, que podría incrementar el riego de aparición de las reacciones adversas dosis-dependiente del diclofenaco. Otros estudios in vitro, por su parte, indican que la presencia de estas variantes no afectan de forma sifnificativa al aclaramiento del diclofenaco.

Conclusiones

Es importante tener en cuenta que más del 50% del diclofenaco es metabolizado por la enzima CYP2C9.El consumo de dosis habituales de diclofenaco por sujetos portadores de las variantes CYP2C9*2 y sobretodo de la CYP2C9*3, podría dar lugar a una sobredosis relativa que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales, debido a la naturaleza dosis-dependiente de estas RAM.

Sin embargo, todavía es necesario realizar estudios que (1) cuantifiquen el incremento del riesgo de sufrir HGI en pacientes portadores de dichas variantes y expuestos a diclofenaco, y (2), que determinen cuál es la dosis correcta para los pacientes con este perfil, para poder utilizarlo a posteriori en la práctica clínica diaria.

La determinación genética de las variantes codificantes del CYP2C9, podría disminuir la morbilidad gastrointestinal derivada del consumo de diclofenaco, ya que podría evitarse la sobredosificación y, de esta forma, se minimizaría la aparición de las reacciones adversas dosis-dependientes.

Bibliografia

  • Agúndez J et al (2009). Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9 dependent metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: Is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin. Drug Metab. Toxicol; 5: 1-14.
  • Blanco G et al (2008). Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics; 18: 37-43.
  • Brenner SS et al (2003). Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. Clin Pharmacokinet; 42: 283-292.
  • Carbonell N et al (2010). CYP2C9*3 loss-of-function allele is associated with acute upper gastrointestinal bleeding related to the use of NSAIDs other than aspirin. Clinical Pharmacology and Therapeutics; 87: 693-698.
  • Crespi CL et al (1997). The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH:cytochrome P450 oxidoreductase. Pharmacogenetics; 7: 203-201.
  • Crespi CL et al (2006). Determination of CYP2C9-catalyzed diclofenac 4´-hydroxylation by high-performance liquid chromatography. Methods Mol Biol; 320:109-113.
  • Daily EB et al (2009). Cytochrome P450 2C8 pharmacogenetics. A review of clinical studies. Pharmacogenomics; 10: 1489-1510.
  • Haining RL et al (1996). Allelic variants of human cytochrome P450 2C9: baculovirus-mediated expression purification, structural characterization, substrate stereoselectivity and prochiral selectivity of the wild-type and I359L mutant forms. Arch Biochem Biophys; 333: 447–58.
  • Higashi MK et al (2002). Association between CYP2C9 genetic variants and coagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA; 287: 1690-1698.
  • Kirchheiner J et al (2005). Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther; 77: 1-16.
  • Laporte JR (2004). Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Newer versus older agents. Drug Safety; 27: 411-420.
  • Martin JH et al (2001). Is cytochrome P450 2C9 genotype associated with NSAID ulceration? Br J Clin Pharmacol; 51: 627-630.
  • Musumba C et al (2009). Review article: cellular and molecular mechanisms of NSAID-induced peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther; 30: 517–531.
  • Pilotto A et al (2007). Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology; 133: 465-471.
  • Rettie AE et al (1994). Impaired S-warfarin metabolism catalyzed by R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics; 4: 39–42.
  • Sánchez-Diz P et al (2009). Prevalence of CYP2C9 polymorphisms in the south of Europe. Pharmacogenomics J; 9: 306-10.
  • Van Oijen et al (2006). Effect of a Specific Cyclooxygenase-Gene Polymorphism (A-842G/C50T) on the Occurrence of Peptic Ulcer Hemorrhage. Dig Dis Sci; DOI 10.1007/s10620-006-9475-8.
  • Vonkeman HE et al (2006). Allele variants of the cytochrome P450 2C9 genotype in white subjects from the Netherlands with serious gastroduodenal ulcers attributable to the use of NSAIDs. Clin Ther; 28: 1670-1676.

Ana Estany GestalLicenciada en Farmacia (USC)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

Do you want access to the full content? Purchase a paid plan and get full access to all our monographs.

Check out the plans