__(

Oxaliplatin

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

  • Oxaliplatin (OX) is a derivative of the third generation platinum analogue of cisplatin with different pattern of activity and toxicity. In combination with 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) it is indicated for:
  • Adjuvant treatment of stage III colon cancer (Duke’s C) after complete resection of primary tumor
  • Treatment of metastatic colorectal cancer.

Más información

Hasta la fecha los resultados publicados en relación al polimorfismo más estudiado del ERCC1 (C118T) han descrito que la presencia del alelo T se asocia, de forma significativa, a una mayor mortalidad global, a un mayor riesgo de progresión y a una mayor probabilidad de respuesta. Sin embargo, existen resultados contradictorios en relación al papel del alelo T en cuanto a la expresión proteica de ERCC1, por lo que serían necesarios más estudios que clarifiquen el papel de este polimorfismo genético y su posible utilidad como marcador farmacogenético.En relaciónal ERCC2-XPD Lys751Glnse ha descrito unaasociaciónestadísticamente significativa entre los pacientes portadores del alelo Gln y unaumento del riesgo de presentar progresión o mortalidad. Paré et al, estudiaron la utilidad de ERRC1 y ERCC2-XPD como posibles  marcadores genéticos en 126 pacientes con CCR avanzado tratados en primera línea con quimioterapia basada en 5FU y OX. Los pacientes con genotipo C/C del polimorfismo ERCC1 118 presentaban una menor probabilidad de respuesta al tratamiento (p=0.02), una peor supervivencia global (p=0.006) y peor supervivencia libre de progresión (p=0.003). En cuanto al polimorfismo XPD Lys751Gln, el 67% del los pacientes Lys/Lys respondían al tratamiento con OX frente al 45% de los Lys/Gln y al 40.9% Gln/Gln (p=0.047). De igual forma los pacientes Lys/Lys presentaban mejor supervivencia global en el análisis uni y multivarado.En diversos trabajos se ha sugerido una reparación de ADN defectuosa en relación al polimorfismo Arg399Gln, de modo que la presencia delalelo que codifica para Glutamina (Gln) confiere una mayor sensibilidad al tratamiento con OX.Sin embargo otros autores han descrito una menor respuestastadísticamente significativa al tratamiento con OX en presencia del alelo Gln e incluso un mayor riesgo de mortalidad en pacientes homocigotos Gln/Gln. En otros trabajos, los resultados no mostraron ninguna asociación significativa.

Esquema
Esquema

Contiene un anillo 1,2 diamino-ciclohexano y ha mostrado actividad antitumoral tantoin vitrocomoin vivo. Su acción deriva del daño que ocasiona en la molécula del ADN, provocando rotura de las cadenas de ADN y la formación de uniones intra e intercadena que impiden la replicación y transcripción de los genes (Figura). Estas uniones OX-ADN son más citotóxicas que las que se generan por la acción de otros derivados del platino y por tanto es más efectivo el bloqueo de la replicación del ADN.La principal toxicidad limitante de dosis es la neuropatía periférica que afecta a más del 70% los pacientes tratados y es reversible tras la suspensión del tratamiento en la mayoría de los casos. Se ha propuesto que el acumulo de compuestos de platino en los nervios sensoriales sería la causa de laneurotoxicidad crónica.

Metabolismo

Esquema metabolismo. Coyright PharmGKB. With permission to Eugenomic given by PharmGKB and Standford University. T.E. Klein et al. “Integrating Genotype and Phenotype. Information: An overview of the PharmGKB project”. The Pharmacogenomis Journal (2001) 1: 167-70
Esquema metabolismo. Coyright PharmGKB. With permission to Eugenomic given by PharmGKB and Standford University. T.E. Klein et al. “Integrating Genotype and Phenotype. Information: An overview of the PharmGKB project”. The Pharmacogenomis Journal (2001) 1: 167-70

El OX se administra por vía intravenosa mediante perfusión continua de 2 horas.Al final de la perfusión, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. No hay evidencia de metabolismo mediado por Citocromo P-450 in vitro.

En plasma se une de forma irreversible en un 90% a proteínas plasmáticas (metabolito activo). La vida media es de 10-25 minutos. Se excretapredominantemente por vía urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

Otros factores a tener en cuenta

Con el fin de preservar la integridad de la molécula de ADN, las células se han dotado de unosmecanismos capaces de reparar el daño que distintos agentes le pueden provocar. Cuando el agente dañino es un fármaco, como es el caso del OX, se ponen en marcha dos vías importantes de reparación del ADN. Estas son la vía de reparación por Escisión de Nucleótidos (NER) y la vía de reparación por escisión de bases (BER), que inician la reparación del ADN dañado, eliminando los aductos ADN-platino y por tanto queda disminuida la actividad antitumoral del OX. Otro mecanismo de prevención del daño que provocan los derivados del platino consiste en aumentar la detoxificación del OX a través de enzimas fase II metabolizadoras como las Glutation-S-transferasas (GST).

Diversas variantes genéticas, implicadas en los mecanismos anteriormente citados, podrían tener valor pronóstico/predictivo tras el tratamiento con a OX, o estar relacionadas con la mayor o menor neurotoxicidad presentada a este fármaco.

Se ha evidenciado que unos valores bajos de expresión del gen ERCC1 se asocian a alteraciones de la capacidad reparadora del ADN. Este hecho conlleva un incremento en la respuesta y una mayor tolerancia a esquemas terapéuticos basados en derivados del platino.

Conclusiones

Los estudios farmacogenéticos que se han realizado en pacientes con CCR tratados con quimioterapia basada en oxaliplatino son escasos y a veces contradictorios. A pesar de ello, la conclusión de los mencionados trabajos es la siguiente: i) existe una relación inversa entre una capacidad reparadora deficiente del DNA mediada por la vía NER y una mayor respuesta a los derivados del platino; ii) el papel de los polimorfismos del gen ERCC1 como biomarcadores farmacogenéticos no está, por el momento, bien definido; iii) algunos estudios han demostrado asociación entre polimorfismos de GSTP1 y el beneficio clínico al tratamiento con OX, sin embargo no hay resultados concluyentes en relación a la neurotoxicidad.

Bibliografia

  • Raymond E, et al. Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity. Semin Oncol 1998; 25:4-12
  • Ibrahim A, et al. FDA drug approval summaries: oxaliplatin. Oncologist 2004; 9:8-12
  • Grolleau F, et al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels. J Neurophysiol 2001; 85:2293-2297
  • Stoehlmacher J, et al. A multivariate analysis of genomic polymorphisms: prediction of clinical outcome to 5-FU/oxaliplatin combination chemotherapy in refractory colorectal cancer. Br J Cancer 2004; 91:344-354
  • Viguier J, et al. ERCC1 codon 118 polymorphism is a predictive factor for the tumor response to oxaliplatin/5-fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11:6212-6217
  • Ruzzo A, ET AL. Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25:1247-1254
  • Pare L, et al. Pharmacogenetic prediction of clinical outcome in advanced colorectal cancer patients receiving oxaliplatin/5-fluorouracil as first-line chemotherapy. Br J Cancer 2008; 99:1050-1055
  • Park DJ, et al. ERCC1 gene polymorphism as a predictor for clinical outcome in advanced colorectal cancer patients treated with platinum-based chemotherapy. Clin Adv Hematol Oncol 2003; 1:162-166.

David Páez López-BravoLicenciado en MedicinaEspecialidad en Oncología Médica

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

Do you want access to the full content? Purchase a paid plan and get full access to all our monographs.

Check out the plans