__(

Paroxetine

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

Antidepressant acting as selective inhibitor of serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). SSRIs have generally higher therapeutic index than tricyclic antidepressants, however they have more side effects. Its poor dosage may be associated with “serotonin syndrome” which can be serious and even fatal. That is why it is very important to know the patient’s genetic polymorphisms of genes involved in metabolism.

Metabolismo

La paroxetina es inactivada por el CYP2D6. El área bajo la curva de absorción es una siete veces superior en los PM en relación a los EM después de una dosis de 30 mg, pero con el tiempo y cuando ya se ha alcanzado el punto de equilibrio, este valor se sitúa a 1.7 veces. Esto es debido por el mecanismo de saturación del metabolismo. También se ha señalado que es debido a la formación de fenocopias. Los heterozigotos IM, tienen unos valores el doble que los EM. Por el contrario personas UM pueden tener niveles indetectables de paroxetina en suero y por lo tanto no recibir ningún efecto farmacológico.

El CYP2D6, representa solamente el 2% de todas las enzimas CYP450 y metaboliza el 26% de los fármacos que lo hacen a través de la Fase I, por lo que podrá haber muchas interferencias por inhibición competitiva, lo que aumentará la dosis de paroxetina en suero.

Otros factores a tener en cuenta

La regulación del tratamiento con paroxetina es muy conflictiva. Debido al fenómeno de formación de fenocopias, hay pacientes de genotipo EM pero se comportan como PM al cabo de unas semanas de tratamiento; precisamente este grupo es en el que se reporta más casos de disfunción sexual como efecto secundario.

Por otro lado hay trabajos que parecen indicar que los efectos de la paroxetina, dentro de los niveles considerados habituales, no se corresponden exactamente dosis-efecto, lo que complica aún más la situación.

El grupo de trabajo de la EGAPP(Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention) ha elaborado unas recomendaciones sobre la utilidad de realizar los SNP del CYP450, para la monitorización de los SSRIs. Sus conclusiones son las siguientes:

1.-Hay una correlación evidente entre los niveles plasmáticos de los fármacos y el fenotipo EM, IM o PM del paciente. Es decir es útil para el ajuste de la dosis en función del fenotipo del paciente.

2.- Sin embargo en la mayoría de estudios, la respuesta clínica, no presentó diferencias evidentes entre pacientes con diferentes fenotipos. El concepto es que los niveles plasmáticos del fármaco no predicen la posible respuesta clínica.

3.- Respecto a reacciones adversas, solamente se encontraron en los PM del CYP2D6, principalmente en forma de náuseas y trastornos gastrointestinales.

Estas recomendaciones se publicaron enGenet Med2007:9(12):819–825, y adjuntamos a LINK a las mismas:(Ver link en el apartado información adicional)

El informe concluye: no está indicado al inicio de la terapéutica realizar los SNP de los CYP450, sin embargopuede estarlo, para buscar si es PM del CYP2D6,si el paciente presenta efectos adversos, mala respuesta y sobre todo si hay comedicación con otros fármacos que se metabolicen por el CYP2D6.

Las concentraciones elevadas de paroxetina suponen un riesgo mayor de sufrir efectos secundarios, en especial disfunción sexual.

La paroxetina, además de ser sustrato es un potente inhibidor competitivo del CYP2D6. Al coadministrar otros fármacos  que se metabolicen de forma preferente por el CYP2D6 con paroxetina, debe anticiparse la interacción entre ambos fármacos.El uso concurrente de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) y de inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) está contraindicado debido al elevado riesgo de producir síndrome serotoninérgico.

Conclusiones

Aun contando con la ayuda de la farmacogenética, la regulación de las dosis-efecto de la paroxetina es difícil. Se recomienda seguir muy estrechamente la respuesta clínica, así como efectos secundarios, paciente a paciente.

En los PM, iniciar el tratamiento con dosis aproximadamente la mitad de las habituales y seguir con frecuencia la respuesta clínica del paciente. Hay que tener también en cuenta la comedicación con fármacos que también sean sustratos del CYP2D6 (inhibición competitiva) o que sean directamente inhibidores, pues podrían condicionar niveles sanguíneos más altos de los esperados.

Bibliografia

  • Jornil J. et al. (2010). Identification of cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of paroxetine and estimation of their importance for human paroxetine metabolism using a population-based simulator. Drug Metab Dispos. 38(3):376-85. Epub 2009 Dec 10.
  • Ueda M. et al. (2006). The impact of CYP2D6 genotypes on the plasma concentration of paroxetine in Japanese psychiatric patients. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry; 30(3):486-91.
  • Sawamura K. et al. (2004). Effects of dosage and CYP2D6-mutated allele on plasma concentration of paroxetine. Eur J Clin Pharmacol. 60(8):553-7. Epub 2004 Sep 3.
  • Charlier C. et al. (2003). Polymorphisms in the CYP 2D6 gene: association with plasma concentrations of fluoxetine and paroxetine. Ther Drug Monit. 25(6):738-42.
  • Stedman C.A. (2002). Cytochrome P450 2D6 genotype does not predict SSRI (fluoxetine or paroxetine) induced hyponatraemia. Hum. Psychopharmacol. 17(4):187-90.

Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMaster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

Do you want access to the full content? Purchase a paid plan and get full access to all our monographs.

Check out the plans