__(

Tenoxicam

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

  • Tenoxicam is a nonsteroidal anti-inflammatory drug indicated mainly for the symptomatic treatment of inflammatory and painful degenerative locomotor:
  • Long-term therapy:   – Chronic inflammatory rheumatism (rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis and related conditions).   – Certain painful and disabling osteoarthritis.
  • Short-term therapy:   – Tables acute periarticular rheumatism (tendonitis, bursitis, periarthritis of shoulder or hip, shoulder-hand syndrome, distortions, strains, etc.).   – Exacerbations of osteoarthritis.   – Crisis acute gout.
  • It is also indicated in the treatment of primary dysmenorrhea.

Más información

Se estima que la enzima CYP2C9 metaboliza el 50% del tenoxicam. El 50% restante, lo metabolizan un grupo diverso de enzimas del citocromo P450. Además, aunque hasta la fecha se han descrito más de 30 variantes en la región codificante del gen CYP2C9, solamente las variantesCYP2C9*2 y CYP2C9*3son frecuentes en población europea y tienen consecuencias funcionales sobre la enzima CYP2C9, por lo que en la práctica clínica la determinación de estas dos variantes podría considerarse suficiente.

Metabolismo

Esquema metabolismo tenoxicam
Esquema metabolismo tenoxicam

El tenoxicam se absorbe bien por vía oral y vía rectal se absorbe en un 80%. La concentración plasmática máxima se alcanza alrededor de las 2 horas.

En fase I, es metabolizado, mayoritariamente, por la enzima CYP2C9 a 5′-hidroxitenoxicam, que es el principal metabolito que aparece en orina en humanos. En la fase II del metabolismo, tanto el tenoxicam como eI 5′-hidroxitenoxicam sufren glucuronidación.Se elimina alrededor de un 70% vía renal y el resto vía biliar. Solamente una proporción menor al 0.5% de tenoxicam se elimina inalterado. Su prolongada vida media (3 días) permite la administración en sólo una dosis.

Otros factores a tener en cuenta

En general, los AINE deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.Además, en la ficha técnica del tenoxicam se recomienda que, emplear la dosis mínima efectiva en tratmientos prolongados, ya que si se mantiene la dosis máxima de 20 miligramos, seincrementará la frecuencia e intensidad de los efectos secundarios, sin mejorar significativamente la eficacia terapéutica.

Es importante considerar la dosis de tenoxicam administrada, principalmente por dos motivos:(1) porque las reacciones adversas gastrointestinales del tenoxicam son dosis-dependientes y (2) porque la presencia de la variantesCYP2C9*2y sobre todo la de la varianteCYP2C9*3, podría dar lugar a la síntesis de una enzima con una velocidad de metabolización inferior a la de la enzima salvaje.Como consecuencia,se produciría una sobredosis relativa del fármaco en sangre que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales. El efecto terapéutico, sin embargo, tiene dosis techo.

Existen otras reacciones adversas descritas, menos frecuentes y no dosis-dependientes, entre las que destacan el daño cardiovascular y las reacciones de hipersensibilidad. El daño cardiovascular se ha descrito sobretodo en pacientescon hipertensión o trastornos renales que les predispongan a sufrir retención hídrica.

A pesar de que existen estudios que proponen considerar otros genes que codifican otras enzimas implicadas en la biodisponibiliadad de los AINEs (como son enzimas transportadoras o las propias ciclooxigenasas), hasta la fecha no existen estudios de asociación que relacionen la presencia de alguna variante en dichos genes con un incremento en el riesgo de sufrir reacciones adversas en pacientes pertenecientes a población europea expuestos a tenoxicam.

Sin embargo, diferentes estudiosin vitrohan demostrado quela presencia de la varianteCYP2C9*2pero sobretodo de la varianteCYP2C9*3, da lugar a la síntesis de una enzima con la velocidad de metabolización menor a la de la salvaje, de forma que los pacientes portadores de estas variantes y consumidores de tenoxicam, sufrirán una sobredosificación, que podría incrementar el riego de aparición de las reacciones adversas dosis-dependiente del tenoxicam.

Conclusiones

Es importante tener en cuenta que más del 50% del tenoxicam es metabolizado por la enzima CYP2C9. El consumo de dosis habituales de tenoxicam porsujetos portadores de las variantesCYP2C9*2y sobretodo de laCYP2C9*3, podría dar lugar a una sobredosis relativa que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales, debido a la naturaleza dosis-dependiente de estas RAM.

Sin embargo, todavía es necesario realizar estudios que (1) cuantifiquen el incremento del riesgo de sufrir HGI en pacientes portadores de dichas variantes y expuestos a tenoxicam, y (2), que determinen cuál es la dosis correcta para los pacientes con este perfil, para poder utilizarlo a posteriori en la práctica clínica diaria.

La determinación genética de las variantes codificantes delCYP2C9, podría disminuir la morbilidad gastrointestinal derivada del consumo de tenoxicam, ya que podría evitarse la sobredosificación y, de esta forma, se minimizaría la aparición de las reacciones adversas dosis-dependientes.

Bibliografia

  • Agúndez J et al (2009). Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9 dependent metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: Is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin. Drug Metab. Toxicol; 5: 1-14.
  • Blanco G et al (2008). Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics; 18: 37-43.
  • Carbonell N et al (2010). CYP2C9*3 loss-of-function allele is associated with acute upper gastrointestinal bleeding related to the use of NSAIDs other than aspirin. Clinical Pharmacology and Therapeutics; 87: 693-698.
  • Crespi CL et al (1997). The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH:cytochrome P450 oxidoreductase. Pharmacogenetics; 7: 203–1
  • Daily EB et al (2009). Cytochrome P450 2C8 pharmacogenetics. A review of clinical studies. Pharmacogenomics; 10: 1489-1510.
  • Dell D et al (1984). Determination of tenoxicam, and the isolation, identification and determination of Ro 17-6661, its major metabolite, in human urine. J Chromatogr; 317: 483-492
  • Haining RL et al (1996). Allelic variants of human cytochrome P450 2C9: baculovirus-mediated expression purification, structural characterization, substrate stereoselectivity and prochiral selectivity of the wild-type and I359L mutant forms. Arch Biochem Biophys; 333: 447–58.
  • Higashi MK et al (2002). Association between CYP2C9 genetic variants and coagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA; 287: 1690-1698.
  • Laporte JR (2004). Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Newer versus older agents. Drug Safety; 27: 411-420.
  • Martin JH et al (2001). Is cytochrome P450 2C9 genotype associated with NSAID ulceration? Br J Clin Pharmacol; 51: 627-630.
  • Musumba C et al (2009). Review article: cellular and molecular mechanisms of NSAID-induced peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther; 30: 517–531.
  • Olkkola KT et al (1994). Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal anti-inflammatory agents. Clin Pharmacokinet; 26: 107-120.
  • Peiro AM et al (2009). Pharmacogenetic relevance of the CYP2C9*3 allele in a tenoxicam bioequivalence study performed on Spaniards. Pharmacol Res; 59: 62-68.
  • Pilotto A et al (2007). Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology; 133: 465-471.
  • Rettie AE et al (1994). Impaired S-warfarin metabolism catalyzed by R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics; 4: 39–42.
  • Sánchez-Diz P et al (2009). Prevalence of CYP2C9 polymorphisms in the south of Europe. Pharmacogenomics J; 9: 306-10.
  • Van Oijen et al (2006). Effect of a Specific Cyclooxygenase-Gene Polymorphism (A-842G/C50T) on the Occurrence of Peptic Ulcer Hemorrhage. Dig Dis Sci; DOI 10.1007/s10620-006-9475-8.
  • Vonkeman HE et al (2006). Allele variants of the cytochrome P450 2C9 genotype in white subjects from the Netherlands with serious gastroduodenal ulcers attributable to the use of NSAIDs. Clin Ther; 28: 1670-1676.
  • Zhao J et al (1992). In vitro oxidation of oxicam NSAIDS by a human liver cytochrome P450. Life Sci; 51: 575-581.

Ana Estany GestalLicenciada en Farmacia (USC)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

Do you want access to the full content? Purchase a paid plan and get full access to all our monographs.

Check out the plans