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Tramadol

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

Tramadol isan opioid analgesicused to treatchronic painof moderate tomoderately-severeintensityin patients requiringpain controlfor long periodsof time.

Related genes and polymorphisms to be studied

Genes recommended for determination before initiating therapy:

CYP2D6,*1,*3,*4, *5, xN

FDA warns of the influence ofCYP2D6polymorphisms on the therapeutic response, and highlights with the following information:

“Formation of M1 is dependent on CYP2D6 and as such is subject to inhibition and polymorphism, which may affect the therapeutic response”

Tramadol should be considered as a prodrug which is transformed in active metabolite M1 throughCYP2D6. Individuals withoutCYP2D6activity, or PMs, might have increased blood concentrations of tramadol, and reduced concentration of the active metabolite M1. These changes may result in loss of analgesic effect, and increase the risk of adverse effects in the form of serotonin syndrome or seizures.

Metabolismo

Metabolismo - Fig1
Metabolismo – Fig1

El tramadol se administra en forma de mezcla racémica de los dos isómeros, (+)-tramadol y (-)-tramadol. Esta forma inicial tiene actividad opioide, así como inhibidora de la recaptación de las monoaminas serotonina y noradrenalina. En el hígado el tramadol puede metabolizarse mediante varias vías. La vía más relevante es la catalizada por el citocromo CYP2D6. Esta vía genera un metabolito activo, O-desmetiltramadol o M1, que se une a los receptores opioides con una afinidad 200 veces mayor que el tramadol. A nivel de respuesta clínica esto se traduceen una analgesia 6 veces mayor a la obtenida por el tramadol (Fig. 1).

Metabolismo - Fig 2
Metabolismo – Fig 2

La inhibición del CYP2D6 o el fenotipo PM reduce el metabolismo asociado al CYP2D6, aumentando los niveles del fármaco original y por lo tanto la acción inhibidora de la recaptación de serotonina (Fig. 2). La relación M1/tramadol es 14 veces menor en individuos PM respecto a los EM. Al disminuir la cantidad de M1 generado, se reduce la respuesta analgésica. Aunque el tramadol también se une a los receptores opioides, debido a la gran diferencia de afinidad el tramadol puede considerarse un profármaco del M1. Una segunda vía relevante es la mediada por el CYP3A4, que da lugar al metabolito N-desmetiltramadol, que no tiene actividad biológica. La relevancia de esta vía radica en la posible modulación de la actividad CYP3A4 debida a inhibidores o inductores de la enzima. La coadministración de inhibidores del CYP3A4 potencia la vía del CYP2D6 y por lo tanto aumenta los niveles de M1 y la analgesia. La inducción del CYP3A4 disminuye la acción farmacológica ya que aumenta el metabolismo y supone una vía de escape al metabolismo por el CYP2D6, reduciendo los niveles de M1. Finalmente el tramadol también puede metabolizarse en la fase II mediante la conjugación dando lugar a metabolitos glucuronidizados o sulfatados que no tienen actividad biológica.

Otros factores a tener en cuenta

Debido a las diferentes vías metabólicas implicadas en el metabolismo del tramadol cobran especial importancia los inhibidores del CYP2D6 así como los inhibidores e inductores del CYP3A4. Dos casos merecen una mención especial. El uso de carbamazepina, un anticonvulsivante, resulta en una reducción de la eficiencia de ambos fármacos, ya que la carbamazepina es inductora del CYP3A4, aumentando la eliminación del tramadol, y el tramadol aumenta el riesgo de convulsiones. Por otro lado los ISRS son inhibidores del CYP2D6, aumentando los niveles de tramadol y por lo tanto potenciando los efectos de recaptación de serotonina. Esto incrementa en gran medida el riesgo de síndrome serotoninérgico.

Conclusiones

El genotipo del CYP2D6 condiciona efecto clínico del tramadol. La inhibición o inducción de los citocromos CYP2D6 y 3A4 también altera la respuesta al fármaco o a su metabolito activo.

El fenotipo PM del CYP2D6 o la inhibición de esta enzima pueden reducir el efecto analgésico por debajo del umbral terapéutico debido a la falta de producción de M1 y aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico por acumulación de tramadol y también aumenta el riesgo de convulsiones, un efecto secundario habitual que es más frecuente con concentraciones de tramadol elevadas. Los individuos IM presentan respuestas considerablemente más parecidas a la normalidad, pero debido al aumento de tramadol es recomendable no coadministrar tramadol con otros fármacos serotoninérgicos, aunque no sean inhibidores del CYP2D6, como los IMAOs.

El fenotipo UM del CYP2D6 o su inducción pueden aumentar los efectos secundarios opiáceos. Se ha publicado que el 50% de los UMs sufren efectos adversos por opiáceos, particularmente náuseas.

La inhibición del CYP3A4 puede potencial la analgesia, y la inducción puede reducir los efectos tanto del tramadol como del M1.

Bibliografía

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Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

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