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Venlafaxine

26 de January de 2021

Monopgraph

Therapeutic action

Venlafaxine is an antidepressant reuptake inhibitor of serotonin and noradrenaline used for the treatment of depressed mood and anxiety.

Related genes and polymorphisms to study

Genetic polymorphisms recommended for determination prior to starting therapy:

CYP2D6(*1, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *10, *11, *17, *29, *41, *xN)

Alleles * 3, * 4 and * 5 are the most common non-functional and homozygous for these alleles are considered poor metabolizers (PM) and heterozygotes are intermediate metabolizers (IM). The carriers of functional alleles duplications (* xN) are ultra-rapid metabolizers (UM).For this drug, knowingCYP2D6polymorphisms rather than direct dose adjustment, is necessary to adjust dose in case of co-medication with drugs or other active inhibitors ofCYP3A4.

Metabolismo

Metabolismo Venlafaxina
Metabolismo Venlafaxina

Tras su absorción la venlafaxina sufre un considerable efecto de primer paso. En el hígado, la venlafaxina se transforma en ODV (O-desmetilvenlafaxina), N-desmetilvenlafaxina y N,O-didesmetilvenlafaxina. El metabolito ODV es también activo mientras que los otros dos metabolitos son inactivos. El metabolismo de estas moléculas depende del sistema CYP-450. En particular la transformación para dar lugar al ODV está catalizada por el CYP2D6 y es la vía principal del metabolismo de la venlafaxina. Una segunda vía convierte la venlafaxina en N-desmetilvenlafaxina a través del CYP3A4 y secundariamente el CYP2C19. Posteriormente tanto la ODV como la N-desmetilvenlafaxina sufren un segundo paso de transformación catalizado por el CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 para convertirse en N,O-didesmetilvenlafaxina. La venlafaxina se elimina a través de la orina aproximadamente en un 87%, bien en forma de venlafaxina sin transformar (5%) el resto siendo en forma de los diferentes metabolitos.

Otros factores a tener en cuenta

Entre un 7-10% de la población caucásica es metabolizadora pobre (PM) del CYP2D6 y por lo tanto estos individuos no pueden transformar eficazmente la venlafaxina en el metabolito activo ODV. En consecuencia aumentan las concentraciones plasmáticas de venlafaxina, pero se reducen las de ODV. Globalmente los niveles totales de todas las sustancias con actividad biológica permanecen inalterados y por lo tanto, según las consideraciones más recientes, no hay necesidad de ningún ajuste de dosis.  Esto también sucede con la coadministración de inhibidores potentes del CYP2D6.Sin embargo la administración de inhibidores del CYP3A4 impide la formación de metabolitos inactivos y por lo tanto conduce a la acumulación de metabolitos activos. En individuos metabolizadores pobres (PMs) del CYP2D6 este efecto es aún más acusado y la AUC de los compuestos con actividad biológica se incrementa en un 53% aproximadamente.Además, por su actividad serotoninérgica no debe coadministrarse con IMAOs, incluyendo el agente antiinfeccioso linezolid y el medio de contraste azul de metileno.

Conclusiones

Es importante considerar el conjunto de la medicación y utiliza g-NOMIC para buscar posibles inhibidores o inductores del CYP3A4, aspecto práctico más importante que el conocimiento aislado de los polimorfismos del CYP2D6.Debido a que las concentraciones de compuestos activos, valorados en su conjunto, no cambian significativamente en los individuos PM para el CYP2D6 no es necesario modificar las dosis de forma general. La administración de inhibidores del CYP3A4 aumenta ligeramente los niveles de venlafaxina y su uso, aunque no está contraindicado, requiere cierta precaución.Sin embargo los individuos PM para el CYP2D6 son mucho más sensibles a la inhibición del CYP3A4. Dado que muchos compuestos son inhibidores de esta enzima, los PMs para el CYP2D6 deben tener especial precaución con los inhibidores del CYP3A4. En caso de que un individuo sea PM para el CYP2D6 puede procederse de diferentes maneras. Una opción es evitar la coadministración de inhibidores del CYP3A4. Otra es ajustar la dosis; aunque la ficha técnica de producto de la venlafaxina, avalada por la FDA, afirma que no es necesario, un estudio de Kirchheiner et al. propone reducir un 30% la dosis en PMs y un 20% en IMs.Finalmente puede administrarse directamente desvenlafaxina, el metabolito activo de la venlafaxina, ya que está disponible como principio activo y su eliminación no depende del genotipo del CYP2D6.

Bibliografía

  • Nichols AI. Et al. (2011). Pharmacokinetics of venlafaxine extended release 75 mg and desvenlafaxine 50 mg in healthy CYP2D6 extensive and poor metabolizers: a randomized, open-label, two-period, parallel-group, crossover study. Clin Drug Investig. 31(3):155-67.
  • Launiainen T. et al. (2011) Fatal venlafaxine poisonings are associated with a high prevalence of drug interactions. Int J Legal Med. 125(3):349-58.
  • Lobello K.W. et al. (2010). Cytochrome P450 2D6 phenotype predicts antidepressant efficacy of venlafaxine: a secondary analysis of 4 studies in major depressive disorder. J Clin Psychiatry; 71(11):1482-7.
  • Wijnen P.A. et al. (2009). Depressive effect of an antidepressant: therapeutic failure of venlafaxine in a case lacking CYP2D6 activity. Ann Clin Biochem. 46(Pt 6):527-30.
  • Kirchheiner J. et al. (2004). Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry; 9(5):442-73.

Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am

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