genomic personalized medicine

 
 

Monografía de Farmacogenética del diazepam

Acción terapéutica

El diazepam es una benzodiazepina de acción larga indicada para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, para la abstinencia de opioides y alcohol y como relajante muscular. También se usa como anticonvulsivante para tratar el estatus epiléptico o la convulsión febril.

Genes relacionados y polimorfismos a estudiar

Genes recomendados para su determinación antes de iniciar la terapéutica:

 Gen CYP2C19. Alelos  *2 , *3 y *17

Hay otros alelos también involucrados (*4, *5, *6) todos ellos no funcionales, aunque son muy  infrecuentes y su papel in vivo no está completamente confirmado. En total se han descrito unos 31 polimorfismos. Sin embargo la mayoría son muy poco frecuentes y en la práctica  con la determinación del *2, *3 y *17  se considera suficiente para la práctica clínica.

Más información

La FDA advierte en la información del producto del diazepam del riesgo asociado a una actividad CYP2C19 disminuida, y lo resalta en el siguiente extracto:

There is a potentially relevant interaction between diazepam and compounds which inhibit certain hepatic enzymes (particularly cytochrome P450 3A and 2C19). Data indicate that these compounds influence the pharmacokinetics of diazepam and may lead to increased and prolonged sedation”.

Metabolismo

Metabolismo del Diazepam.
Coyright PharmGKB.  With permission to Eugenomic given by PharmGKB and Standford University. T.E. Klein et al. “Integrating Genotype and Phenotype. Information: An overview of the PharmGKB project”. The Pharmacogenomis Journal (2001) 1: 167-70
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Metabolismo del Diazepam. Coyright PharmGKB. With permission to Eugenomic given by PharmGKB and Standford University. T.E. Klein et al. “Integrating Genotype and Phenotype. Information: An overview of the PharmGKB project”. The Pharmacogenomis Journal (2001) 1: 167-70

En el hígado, el diazepam es metabolizado por las enzimas del sistema citocromo P-450 para su posterior eliminación. Las enzimas principales en el metabolismo son el CYP3A4 y el CYP2C19, aunque muchos otros CYP participan en la transformación del diazepam con una importancia mucho menor. La vía principal de eliminación transforma el diazepam en nordiazepam, un metabolito activo generado por el CYP2C19 y el CYP3A4. Posteriormente el nordiazepam es transformado en oxazepam por acción del CYP3A4. Una via secundaria transforma el diazepam en temazepam por acción de la enzima CYP3A4 y luego es mayoritariamente eliminado por glucuronidización y en menor medida se transforma en oxazepam mediante el CYP2C19. Ambas vías convergen en la formación de oxazepam, que es eliminado tras conjugarse con ácido glucurónido.

Otros factores a tener en cuenta

Además del CYP2C19 el diazepam también se metaboliza mediante el CYP3A4. Los estudios realizados no apoyan que el uso de inhibidores del CYP3A4 afecten la respuesta al diazepam en situaciones normales, pero en pacientes que tengan la actividad CYP2C19 comprometida, por ser PMs o por utilizar inhibidores del CYP2C19 como el omeprazol o lansoprazol, se pueden potenciar aún más los efectos del diazepam. Debe tenerse cuidado con los fármacos que afectan la farmacocinética del diazepam, en particular cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina, y omeprazol según la ficha de la FDA.

Conclusiones

Los individuos PM para el CYP2C19 presentan niveles mayores de diazepam en sangre, debido a una eliminación deficiente del fármaco. Esto puede traducirse en efectos adversos como sedación incrementada. Se ha observado que en individuos PM se prolonga cuatro veces la vida media del diazepam y si se emplea en anestesiología también se alarga el tiempo de emergencia de la sedación. En pacientes PM es conveniente usar dosis menores de diazepam o si es adecuado utilizar un fármaco alternativo cuya eliminación no dependa del genotipo del CYP2C19. El temazepam es una benzodiazepina de acción más corta que el diazepam, pero su indicación es similar y no es sensible a la actividad CYP2C19.
 

Marc Cendrós Bertran
Licenciado en Biología
Máster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am