Clopidogrel y Farmacogenética

28 de junio de 2018

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Del clopidogrel (Plavix® Iscover®, etc) ya nos hemos referido anteriormente en diversos blogs. Es un fármaco que se emplea para prevenir que las plaquetas se agreguen y formen un coágulo sanguíneo. Efecto que puede ocasionar el bloqueo de una arteria.
Se prescribe por tanto para prevenir problemas graves o potencialmente mortales del corazón y los vasos sanguíneos, en personas que han tenido un derrame cerebral, infarto, dolor de pecho muy fuerte (angina), problemas de la circulación sanguínea, o tras la colocación de un stent.

El clopidogrel es un profármaco, y se convierte en la forma activa por acción de la enzima hepática CYP2C19.

Aquellos pacientes que tienen polimorfismos genéticos del gen CYP2C19 que provocan una síntesis de la enzima CYP2C19 sin actividad, no transformarán el clopidogrel a su forma activa, por tanto, el medicamento no les hará efecto y tendrán riesgo de trombosis.
Nos referimos a un amplio estudio sobre este tema publicado este año en la revista Circulation: Genomic and Precision Medicine
Revisaron la evolución de 1.193 pacientes a los que se les puso un stent, mediante una intervención percutánea, a consecuencia de un accidente cardiovascular, o por decisión preventiva, ante una estenosis detectada por técnicas de imagen.
A 862 de estos pacientes se les determinó el fenotipo de su gen CYP2C19, y a los que lo tenían sin función (PM) no se les prescribió clopidogrel +Aspirina®, según el protocolo habitual, sino otro antiagregante + Aspirina®.

En relación a los pacientes fenotipados, a los que no se les hizo el fenotipo del CYP2C19 (y que posteriormente se verificó que eran PM) y se les prescribió clopidogrel, tuvieron 4.65 veces más de trombosis (OR = 4.65).

Por el contrario, los que siendo PM (Metabolizador Pobre) del gen CYP2C19, no se les administró clopidogrel sino otro antiagregante, no tuvieron más riesgo que los que los que eran normales (EM) para este gen y se les prescribió clopidogrel.

Determinar el fenotipo del gen CYP2C19 es obligado desde el punto de vista de buena práctica, pues de no hacerlo se expone a un alto riesgo de trombosis a los pacientes que sean (PM) para el mismo.

La ficha técnica de la EMA (European Medicines Agency), por tanto, la que rige en España ya lo advierte. Dedica un apartado a este tema y textualmente dice: “El metabolito activo se forma sobre todo por el CYP2C19 con contribución de varios enzimas CYP, incluyendo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4”.
La ficha técnica del Clopidogrel (Plavix®entre otros) de la FDA-USA en un recuadro destacado justo después del nombre del medicamento dice textualmente:
Effectiveness of Plavix depends on conversion to an active metabolite by the cytochrome P450 (CYP) system, principally CYP2C19. Tests are available to identify patients who are CYP2C19 poor metabolizers Consider use of another platelet P2Y12 inhibitor in patients identified as CYP2C19 poor metabolizers.
Además hay una Guía internacional, que da las dosis de Clopidiogrel para los que son (IM) (un alelo normal y uno no funcional) e indican las alternativas para los (PM).

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update”.

Pero hay que tener en cuenta que, incluso los pacientes con un fenotipo (EM) (normal) si se les prescribe junto al clopidgrel, medicamentos inhibidores potentes de la enzima CYP2C19, se anula su actividad y TODOS estos pacientes se comportarán como (PM), es decir tendrán un alto riesgo de trombosis.
Precisamente este efecto lo tiene el medicamento más vendido en España, el omeprazol. La AEMPS ya lo advirtió en el año 2010 en una nota informativa: “Interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones: actualización de la información y recomendaciones de uso”.
Hay muchos más medicamentos que inhiben la enzima CYP2C19  y ponen en riesgo de trombosis, a los pacientes tratados con clopidogrel.
Aunque no lo especifiquen las guías, al haberse demostrado que el metabolismo del clopidogrel, además del CYP2C19, un 35% lo hace por el CYP3A4, en algunos casos deben tenerse en cuenta los inductores o inhibidores potentes de dicha enzima.

Consultar un software de Farmacogenética, en menos de 30 segundos se puede tener una respuesta.

Me pregunto: ¿Por qué, salvo excepciones, los médicos españoles no lo tienen en cuenta?. ¿Son conscientes de que con su omisión ponen en riesgo la vida de sus pacientes?
Dr. Juan Sabater-Tobella
European Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4).
Member of the Pharmacogenomics Research Network.
Member of the International Society of Pharmacogenomics and Outcomes Research
International Delegate of the World Society of Anti-Aging Medicine.
Presidente de EUGENOMIC®
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