Clopidogrel: puesta al día

2 de marzo de 2018

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En enero de este año en el Journal of Personalized Medicine ha publicado una amplia revisión de la terapéutica con clopidogrel, reflejo de la experiencia con dicho fármaco en la Mayo Clinic de Rochester.
Pharmacogenomic Impact of CYP2C19 Variation on Clopidogrel Therapy in Precision Cardiovascular Medicine.

El clopidogrel (Plavix®), como ya hemos comentado en anteriores blog, es uno de los antiagregantes más utilizados. Suele ser la primera opción para evitar trombosis en los pacientes a los que se les ha colocado un stent.

También empleado en muchos casos de problemas coronarios. Como alternativas al clopidogrel, se utiliza pasugrel, ticagrelor y ácido acetil salicílico (Aspirina®).
En la revisión, recuerdan que el clopiodgrel es un pro-fármaco. Aproximadamente el 85% de la dosis que se administra, se hidroliza por esterasas endógenas a un metabolito inactivo. El 15% se bioactiva en el hígado por acción de enzimas del grupo CYP450.
Se transforma en 2-oxo-clopidogrel que a su vez se transforma en cuatro isómeros thiol (H1-H4). El isómero H4 es el único metabolito activo que bloquea en las plaquetas el receptor de ADP (P2Y12) y evita la agregación. Si no se tiene “in mente” este esquema se pueden cometer muchos errores terapéuticos.
La enzima que regula el paso a 2-oxo-clopidogrel es el CYP2C19 cuya síntesis depende del gen CYP2C19. De este gen se conocen polimorfismos que le confieren menos actividad (IM), actividad nula (PM) o actividad rápida (UM).
En personas que son portadoras de un polimorfismo (UM) no tendrán problemas con la dosis estándar (75mg), ya que lo convertirán en forma activa más rápidamente.

Sin embargo, los pacientes con polimorfismos (IM) precisarán doble dosis (150mg).

Y los pacientes que son (PM) no les hará efecto el tratamiento, es decir tendrán riesgo de trombosis. A estos pacientes hay que prescribirles un antiagregante alternativo.

En el trabajo se aportan datos muy importantes de la experiencia en la Clínica Mayo. Por ejemplo, además de la genética, apuntan que los pacientes diabéticos y obesos, la respuesta al clopidogrel, incluso en pacientes CYP2C19 (EM) es muy mala, y que debería darse 150mg, siendo más recomendable prescribirles otro antiagregante.
Basan su esquema de prescripción, en la Guías de la CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy:2013.con algunas anotaciones derivadas de su experiencia.
Estas guías son del año 2013, y desde entonces se han verificado diversas consideraciones.
Una de ellas, es que en la cadena de reacciones enzimáticas que van desde el clopidogrel medicamento, al metabolito activo H4, aunque la enzima dominante es la CYP2C19, también hay que tener en cuenta, la enzima CYP3A4 que contribuye de forma importante al paso del 2-oxo-clopidorela a H4, por lo que también la han incorporado en sus recomendaciones.

Además se debe considerar todo el conjunto de la medicación que toma el paciente, pues muchos medicamentos y también plantas medicinales, pueden inhibir el CYP2C19.

Hay una larga lista de productos que inhiben al CYP3A4, por lo que la comedicación con los mismos, podrán restar eficacia a la dosis estándar de clopidogrel y producir fracaso terapéutico, es decir ocasionar una trombosis.

Lo aquí expuesto, desde hace años se sabe, pero desgraciadamente pocos médicos lo tienen en cuenta.

Ya en el año 2009, la Prof. Jessica Mega y su grupo de la Facultad de Medicina de Harvard, revisó retrospectivamente los genotipos de unos 4.000 casos de pacientes tratados con clopidogrel, y encontró que los pacientes (PM) del CYP2C19 tenían entre 2 y 3 veces más casos de trombosis que los pacientes (EM).
Mi pregunta a los médicos que prescriben clopidogrel: ¿Es ético prescribir clopidogrel y no pedir previamente un sencillo estudio de sólo 4 polimorfismos, para adecuar correctamente el tratamiento antiagregante según la genética de cada paciente y evitarle riesgos de trombosis?
Dr. Juan Sabater-Tobella
European Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4).
Member of the Pharmacogenomics Research Network.
Member of the International Society of Pharmacogenomics and Outcomes Research
International Delegate of the World Society of Anti-Aging Medicine.
Presidente de EUGENOMIC®
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