Farmacogenética en anestesia y postoperatorio

Antes de una intervención quirúrgica, el anestesista hace una serie de preguntas al paciente, con el fin de evaluar posibles riesgos, en función del nivel de complejidad de la intervención. El cirujano solicita también, un análisis de sangre, radiografía de tórax y un electrocardiograma.

Este protocolo es similar al que ya se hacía en el siglo pasado. Sin embargo, estamos en el siglo XXI.
Desde que se descodificó el genoma humano en el año 2003, se han editado ya muchas guías terapéuticas. En ellas, informan sobre posibles riesgos que pueden ocasionar, las interacciones entre fármacos, y entre estos, con los genes de cada persona.

A partir del año 2010, las fichas técnicas de los fármacos de la FDA (y con un cierto retraso la EMA y la AEMPS) ya incluyen normas, sobre los fármacos que procede un ajuste de dosis, o incluso no recomendar ciertos medicamentos en función de polimorfismos genéticos del paciente.

En un “chequeo” preoperatorio, debiera incluirse el estudio de los polimorfismos genéticos del paciente.

Ya que, pueden afectar la biodisponibilidad de fármacos que previsiblemente se pueden utilizar en anestesia-UVI-UCI o postoperatorio.

El no tenerlo en cuenta, si se administran determinados medicamentos, se pueden producir reacciones adversas graves, incluso letales.
En primer lugar, se deben considerar los fármacos anestésicos.

En los inhalados hay poca influencia de la genética del paciente, aunque sí pueden tener efectos adversos con otros medicamentos, entre ellos determinados relajantes musculares.

Para los relajantes musculares, se conocen diversos polimorfismos que influyen sobre su actividad.

Con los anestésicos locales y endovenosos, también se deben tener en cuenta, los polimorfismos del paciente. A su vez, se pueden prescribir ansiolíticos-hipnóticos no barbitúricos, y toda la gama de barbitúricos, entre otros fármacos. Pero la posibilidad de reacciones adversas por causas farmacogenéticas, se multiplican en el postoperatorio, es decir en la UCI o en la UVI.

En el postoperatorio, se pueden requerir fármacos muy diversos, a veces de emergencia. Ante determinadas situaciones, se deben tomar decisiones inmediatas.
Desde administrar: AINEs, barbitúricos, benzodiacepinas, fármacos cardioactivos, inhibidores de la bomba de protones, ansiolíticos, antieméticos, antibióticos y sobre todo analgésicos.

El dolor es una consecuencia normal después de una intervención quirúrgica. Y es frecuente tener que recurrí a opioides.

Un ejemplo: A un paciente que sea metabolizador ultrarrápido (UM) del gen CYP2D6 (7-10% de la población) NO se le puede administrar, por ningún concepto o protocolo que lo indique, codeína, hidrocodona o tramadol.

Motivo: estos tres fármacos, son profármacos, que por el CYP2D6 se transforman en la molécula activa.

Los pacientes que, por sus polimorfismos, son metabolizadores ultrarrápidos (UM), en vez de transformar el profármaco de forma progressiva en la molécula activa, como se prevee para los metabolizadores (EM), lo harán muy rápidamente, formándose en poco tiempo un pico del fármaco activo de cada uno: morfina, hidromorfona o O-desmetil-tramadol, respectivamente, que son las moléculas con la actividad analgésico-opioide.

Y por “sobredosis” puntual, pueden causar paro respiratorio y resultar incluso letal para el paciente. Hemos vivido casos.

Éste es el motivo por el que la FDA, y más tarde (2013) la AEMPS, prohibieron la codeína en niños menores de 12 años. Pero también se puede producir este riesgo de la codeína, aunque con menos riesgo, en adultos. Estos mismos opioides (codeína, hidrocodona, tramadol), si el paciente es metabolizador pobre (PM) del CYP2D6 (7-10% de la población), es decir, con polimorfismos genéticos, que generen una enzima con casi nula actividad, el efecto es totalmente contrario. En estos casos, no transformarán el profármaco en su forma activa, tendrán muy poco efecto analgésico, pero si se aumenta la dosis, pueden provocar efectos tóxicos, por acumulación del profármaco no metabolizado.

Y hasta aquí, me he referido solo a unos polimorfismos del gen CYP2D6, que afectan a un 15% de la población, en estado homocigoto.
Pero pueden ser también un 30-35% expresión (IM). En ellos, los efectos adversos no serán tan graves, pero sí pueden presentar problemas, de respuesta farmacológica diferente a la esperada.

Sin olvidar, que pueden presentar también efectos adversos, debido a interacciones con algún fármaco que habitualmente toma el paciente. 
En el arsenal terapéutico del entorno anestesia-UVI-UCI, hay muchos fármacos que se metabolizan por enzimas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C1º9, CYP3A4), proteínas transportadoras (P-gp. BCRP) enzimas de fase-II (NAT2) Y determinados pacientes, puede tener polimorfismos que afecten su actividad.
Cuando los anestesistas, en el examen preoperatorio, preguntan al paciente que fármacos toma.

¿Se consultan las interacciones pueden tener con los fármacos que se tiene previsto utilizar en la anestesia?
Sin embargo, es cierto que es menos previsible lo que se va a necesitar en la UVI-UCI, aunque en parte se tiene ya establecido y convendría también revisarlo previamente.
Así, a un paciente que se administre fentanilo para calmar su dolor, si se le coadministra, alguno de los antibióticos ciclosporina o claritromicina (entre otros), que son inhibidores potentes del CYP3A4, les pueden provocar un paro respiratorio, por niveles tóxicos de fentanilo.Y así podríamos ir poniendo de decenas de ejemplos.

En el siglo XXI. Las pruebas pre-operatorias han de incluir el estudio farmacogenético del paciente, de aquellos genes que afecten a los medicamentos que se incluyen en los protocolos de actuación del equipo anestesia-UVI-UCI. No hacerlo, es ignorar lo que se conoce y establecen muchas guideliness. Como también cuando procede, las guías técnicas de la FDA-EMA-AEMPS.

Consecuencia de no tenerlo en cuenta:
Respuesta farmacológica diferente a la prevista aplicando el protocolo, por no considerar la genética del paciente.
Es decir, protocolo igual para todos, similar a considerar a todo el mundo igual. Cuando cada persona es genéticamente diferente. Algo así como” talla única de ropa o calzado… igual para todos”.

Finalmente recordar, que las interacciones entre fármacos, ya se explicaron en la facultad en el siglo XX, pero en la práctica parece que se ha olvidado.

Aunque estamos en Medicina, es válido el término jurídico:” El desconocimiento de la ley, no exime de su cumplimiento”.

Dr. Juan Sabater-Tobella
European Specialist in Laboratory Medicine (EC4)
Member of the Pharmacogenomics Research Network
Presidente de Eugenomic

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Fuente foto: National Cancer Center (Unsplash)

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