Fármacos contra el COVID-19

6 de abril de 2020

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Cuando era niño, por los años cuarenta, recuerdo que mi padre a las nueve en punto de la noche, ponía la radio papa escuchar el parte de guerra: muertos y heridos en los distintos frentes y evolución de la contienda en España.
Recuerdo muy bien aquella época difícil, al menos para nosotros, y aquella radio que teníamos. 
Caja de madera, con forma de capilla, altavoz arriba, una casilla pequeña con el dial de las emisoras y dos botones uno para buscar la emisora y otro para el volumen. Tardaba en que se oyera, “tenían de calentarse las lámparas”.
Ahora también, a las nueve de la noche, pongo la televisión para escuchar el símil “parte de guerra del coronavirus”.
A título más o menos comparativo, España entre los años 2002 al 2013, mantuvo tropas de colaboración en la guerra de Afganistán.
No se entró directamente en combate, pero se realizaron misiones especiales. Total 100 bajas. De ellas 79 lo fueron por accidentes aéreos, 14 por atentados, 2 por accidentes de tráficos y 5 por infarto. No se da la cifra de heridos. Todos los militares que intervinieron durante estos años fueron condecorados.
En nuestra guerra actual contra el COVID-19, el “parte de guerra “es el siguiente: (fecha en que escribo, 1 de abril 2020): Infectados: 94.417. De ellos han necesitado hospitalización: 49.243. Muertos: 8.189.
Entre los militares –personal sanitario- 12.898 infectados (heridos). No he encontrado la cifra de muertos, sí sé de tres amigos míos. Salvo alguna excepción de algún alto cargo, ninguno de las decenas de miles que luchan contra “el enemigo” posiblemente será condecorado. Eso sí, reciben cada día el agradecimiento y el cariño de los ciudadanos. 
Paso ahora a comentar, algunos aspectos de los fármacos que se han ensayado para combatir el COVID-19.
Lopinavir/ritonavir: Como el COVID-19 es un retrovirus, inicialmente se pensó en un antiretroviral usado con el virus del SIDA.
El riitonavir se aprobó el año 1996, fue de los primeros antiretrovirales. Actualmente muy superado, pero se añade para potenciar el efecto de del lopinavir.
El lopinavir se metaboliza en el hígado por la enzima CYP3A4.
El ritonavir es un inhibidor potente de esta enzima.  Aumenta por un factor de 5 la concentración en plasma de lopinavir, pues es sustrato primario del CYP3A4, en relación, a si éste se administrara solo.
Pero el ritonavir al ser un inhibidor potente del CYP3A4, aumenta también la concentración en plasma de todos los otros fármacos substratos del CYP3A4 que pueda tomar el paciente para otras patologías.
En el software de Farmacogenética g-Nomic®, hay 524 fármacos, que son sustratos del CYP3A4, entre primarios y secundarios.
Imaginen las posibles reacciones adversas que pueden tener los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir.
Un trabajo reciente de un grupo chino y publicado en The New England Journal of Medicine el 18 de marzo, concluyen que no hay diferencias entre 100 pacientes no tratados y 99 tratados con lopinavir/ritonavir. 
Una lástima, pero no sirve. 
Hidroxicloroquina. Es un fármaco para tratar la malaria. Pero que se debe tener muy en cuenta que alarga el QT. Es decir, puede provocar arritmias
Además, se debe hacer un análisis al paciente, para ver si tiene déficit de G-6-PDH (Anemia hemolítica mediterránea o favismo), ya que los afectados, pueden tener una crisis de hemólisis.
El favismo, es una forma de anemia grave, muy extendida en el Mediterráneo, especialmente en el sur y en las islas, causada por la ingestión de habas y por determinados medicamentos. Afecta al 1% de la población. Mayoritariamente a hombres.
Acaba de publicarse un trabajo que explica los mecanismos por los que la cloroquina y la hidroxicloroquina tienen acción sobre coronavirus, y abre esperanzas sobre su posible utilidad inmediata
Para evitar la especulación y compra masiva de este fármaco, la AEMPS, en una orden del 23 de marzo, ha bloqueado toda la venta de cloroquina y de hidroxicloroquina que hay en España.
Azitromicima. Es un antibiótico macrólido. Mayoritariamente se elimina por la bilis. No se conoce bien su metabolismo. 
Estudios recientes han informado que es substrato de la proteína de transporte P-gp. Esta proteína se sintetiza por acción del gen ABCB1 que tiene dos polimorfismos que pueden afectar a su actividad de transporte transmembrana.
En el caso de la azitromicina, afecta la P-gp intestinal. Es una proteína de eflujo, es decir parte de la que ha entrado en el enterocito se “devuelve” a lumen intestinal. 
Por tanto, conviene conocer los polimorfismos que gen ABCB1 del paciente, antes de prescribirlo
También se deben tener en cuenta, los otros medicamentos que toma, puesto que hay diversos fármacos que son inhibidores o inductores de la P-gp ; y por tanto, podrán modificar los niveles plasmáticos, según los genes del paciente.
Tocilizaumab. Es un anticuerpo monoclonal de la inmunoglobulina G1(IgG1) recombinante humanizado, subclase dirigida contra los receptores de interleucina-6 solubles y de membrana. 
Está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de artritis reumatoide grave, activa y progresiva, en adultos no tratados previamente con MTX.
Como anticuerpo, se metaboliza por proteólisis a aminoácidos. 
Me sorprende que se haya propuesto este fármaco, pues en su ficha técnica, la FDA justo al inicio, en lo que llaman “Boxed warning” (recuadro de advertencia), advierte enmarcado y en letras destacadas:
 ATENCIÓN: Infecciones graves que conducen a la hospitalización o la muerte, incluidas tuberculosis, bacteriana, fúngica invasiva, viral y otras. Si se desarrolla una infección grave, interrumpa el tratamiento hasta que la infección esté controlada.
Ante tal advertencia, me extraña que éste fármaco se haya propuesto para tratar la infección por COVID-19.
Interferon-beta. Es una proteína obtenida por la técnica de DNA recombinante. Se utiliza para tratar la esclerosis múltiple recidivante. Hay pocas interacciones, aunque pueden haber.
Tener en cuenta que éste fármaco, al igual que algunos que afectan a las interleuquinas, puede inducir la síntesis de casi todas las enzimas del CYP450, por lo que al prescribirlo se debe considerar si el paciente toma algún medicamento que se metabolice por éstas vías (hay centenares).
En este supuesto, se tendrán transitoriamente niveles más bajos y por tanto el medicamento no hará el efecto esperado, (posible fallo terapéutico).
Remdesivir. Hace apenas unas semanas, el subdirector general de la Organización Mundial de la Salud, Bruce Aylward, aseguraba que el antiviral Remdesvir, fabricado por la farmacéutica estadounidense Gilead:  «puede que sea el único tratamiento eficaz contra el coronavirus”. 
La compañía confía presentar sus primeros resultados clínicos a finales de abril.
Es un fármaco que está en estudio a nivel de fase III, por lo que no puede aportar ningún dato sobre su adversas, puesto que todavía sus datos, no se han hecho públicos. Ojalá fuera bien para la humanidad y en éste caso muy buena noticia para Gilead.
Acaba también de salir la noticia, que tres hospitales españoles participarán en dicho estudio clínico para el COVID-19: Hospital Carlos III (Madrid), Cruces (Bilbao)  y Clínic (Barcelona).
Termino todavía desilusionado, pero no desesperanzado.
No hay de momento nada eficaz, seguro que se encontrará. La mala noticia es que quizás llegue cuando la pandemia haya terminado. 
Pero la buena noticia es que ya lo tendremos por si dentro de un año, por desgracia, hubiera posibles rebrotes.
Entre tanto, en el confinamiento, toca pensar y reflexionar. Salir a la ventana, mirar hacia arriba y recapacitar. 
Muchos que se creían muy poderosos quizás no lo sean tanto. Un trocito de RNA, en unos meses, mata a miles de personas y destroza la economía mundial.
Si entre todos, fuésemos capaces de reaccionar con inteligencia, como personas y como sociedad, deberíamos sacar serias y duraderas conclusiones de cómo comportarnos en la vida. Y los políticos, dejasen su individualismo y luchas de partido, buscasen el bien común y supieran encauzar con eficacia el futuro del país. 
Todos somos igual de vulnerables, sin distinción de clase, poder o de dinero. Una verdadera lección para la humanidad. 
 
Dr. Juan Sabater Tobella
European Specialist in Laboratory Medicine (EC4)
Memeber of the Pharmacogenomics Resarch Network
Presidente de Eugenomic
 
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Fuente foto: Ani Kolleshi (Unsplash)

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