Genómica de la mujer y riesgo de cáncer de mama

INTRODUCCIÓN: INCIDENCIA DEL CÁNCER DE MAMA EN LA MUJER

La incidencia del cáncer de mama (CM) es de 1 por cada 8, es decir, el CM afecta al 12,5% de las mujeres, en población blanca europea-americana. La incidencia ha aumentado mucho desde, por ejemplo, el año 1975, debido principalmente al envejecimiento. Afortunadamente, la mortalidad ha disminuido gracias a las medidas preventivas y a los avances terapéuticos.

El 5% de los CM son genéticos de carácter dominante, debidos a mutaciones en dos genes, el BRCA1 y el BRCA2. De las mujeres portadoras, un 50-60% desarrollarán un CM.

Un 10 % es el llamado “familiar”, que se debe a mutaciones en distintos genes (unos 10) con diferentes combinaciones. Es útil si se conocen las mutaciones en los familiares que han tenido CM (la abuela, la tía, etc.), pero prácticamente no se tienen y no se pueden hacer comparaciones.

Finalmente, el 85% se denomina “esporádico”, es decir, no se sabe nada.

QUÉ INFLUYE EN EL RIESGO INDIVIDUAL DE CM

Los factores que más influyen en cada mujer en cuanto a padecer un CM son: la genética, los datos de su historia clínica y sus hábitos de vida.

La genética es quizás la más importante, es lo más novedoso y lo dejamos para el final.

Respecto a los datos de su historia clínica, nos referimos a la edad de la menarquía, la de la menopausia, el número de hijos, si tiene antecedentes mamarios de cáncer, entre otros. Para esto ya existe desde hace años (1990) un algoritmo, conocido como “Gail Test” de libre acceso, que al responder las preguntas que plantea, da un factor de riesgo de CM. Esto –que sigue vigente– es la única herramienta hasta ahora objetiva con un factor de riesgo validado.

Después están los criterios, no con factores concretos, de las mamografías.

Finalmente, teníamos los factores derivados de lo que se denomina “hábitos de vida”.

Entre los más importantes podemos mencionar:

• Tabaquismo (1,33)
• Sobrepeso-obesidad (1,14)
• 1 copa de vino al día (o equivalente en alcohol) (1,10)
• Tres copas de vino al día (o equivalente en alcohol) (1,20)
• Uso de anticonceptivos (1,02)
• Tratamiento hormonal en la menopausia prolongado (10-15 años) (1,20). El tratamiento hasta cuatro años no aumenta el riesgo.

SIGLO XXI: DESCODIFICACIÓN DEL GENOMA HUMANO

Lo mencionado hasta ahora es todo lo que teníamos del siglo XX. Pero estamos en el siglo XXI.

La revolución de la medicina de este siglo ha sido la descodificación del genoma humano en el año 2003.

Un proyecto llevado a cabo después de 12 años de trabajos en 10 centros de genética y con un presupuesto de 3.000 millones de dólares. De la molécula de ADN conocíamos la estructura desde el año 1953, pero no sabíamos nada de su tamaño ni de la secuencia de bases que la componen (Adenina, Timina, Guanina, Citosina).

Recordemos que determinados sectores del ADN componen los genes (tampoco sabíamos cuántos teníamos) y que estos genes codifican proteínas que son las que determinan cómo somos. Alteraciones en los genes pueden modificar la estructura de las proteínas, hacerlas no funcionales, menos funcionales, muy funcionales, y de ello derivar disfunciones, reacciones diferentes a los medicamentos o riesgo de enfermedades.

Hoy sabemos que la molécula de ADN tiene 3.240 millones de bases. Es decir, nos dieron 3.240 millones de letras (ATCTGGATCA……), que tenemos 22.300 genes y, lo más importante, que los humanos, entre nosotros, somos diferentes porque tenemos un 0,1% de nuestro genoma distinto.

Es decir, entre nosotros tenemos en 3 millones de posiciones (aleatorias) del genoma una base (una letra) diferente, y esto es lo que hace que seamos lo que somos. Solo son exactamente iguales los gemelos univitelinos.

Esto ha abierto una forma distinta de medicina. Ahora, mediante el conocimiento del genoma de cada persona, podemos hacer estudios poblacionales para conocer –no sólo si tenemos una determinada enfermedad genética– sino también, qué riesgo tenemos de padecerla en función de nuestra genética global en relación a la que hay en la población general.

La aplicación más importante y que motivó la creación de Eugenomic, fue la Farmacogenética, es decir, en función de nuestro genoma saber si un fármaco nos hará el efecto esperado –como a la mayoría– o si a las dosis del protocolo nos provocará toxicidad o fracaso terapéutico.

Hoy se publican estudios sobre genoma y enfermedades desde centros coordinados con muchos autores y muchos centros. Nosotros, revisamos la literatura y vemos qué puede ser de aplicación en la clínica práctica, y lo desarrollamos para hacerlo accesible al servicio de los médicos en beneficio de los pacientes.

El ejemplo de hoy es presentar cómo ya podemos ofrecer a las mujeres cuál es su riesgo genómico de padecer un CM. La finalidad no es asustar, sino, en los casos en que salga alto, implementar medidas preventivas, exploraciones diagnósticas más frecuentes y desde edades más jóvenes, y si el riesgo es muy alto, la opción de tratamientos farmacológicos preventivos.

La base de nuestro test ha sido la revisión de los 42 estudios realizados por “The Breast Cancer Association Consortium”. En su conjunto engloban 33.673 mujeres con CM y 33.381 sin CM, todas de origen europeo. A cada una se le hizo el análisis de 211.155 polimorfismos (previamente seleccionados por su posible relación con el CM). Mediante el paso por superordenadores, se calculó qué polimorfismos se encontraban de forma diferente –y con qué factor– entre el grupo con CM y el grupo control. Esta es la información básica más importante, que, sumada al factor de riesgo que aporta el “Gail Test” y los factores de riesgo por hábitos de vida, nos permite personalizar en cada mujer cuál es su riesgo de CM.

Es muy importante mencionar que ya hay estudios a diez años vista, que muestran que en mujeres con un riesgo muy alto de CM (30% o más), tratadas durante 5 años con alguno de los fármacos autorizados, tienen la mitad de casos de CM que aquellas a las que se les dio placebo (datos de estudios que engloban unas 2.000 mujeres con tratamiento y unas 2.000 sin tratamiento).

RESUMEN

Los avances de la ciencia deben admirarse; también es importante que tratemos de aplicarlos a la medicina asistencial en beneficio de las personas.

Es importante que las mujeres, ya desde jóvenes, puedan saber cuál es su riesgo de CM, no para asustarlas, sino para aplicar, si es conveniente, medidas preventivas o farmacológicas que pueden reducir ostensiblemente la posibilidad de padecer un CM.

Recordemos lo que el pueblo ya dice: “Más vale prevenir que curar”.

Dr. Joan Sabater Tobella

European Specialist in Laboratory Medicine (EU-EC4). Member of the Pharmacogenomics Research Network. President de EUGENOMIC®