Un inhibidor enzimático es una molécula que se une a una enzima y disminuye su actividad. Esta unión puede ser reversible, la más común en el caso de los fármacos, o irreversible, que suele producirse por xenobióticos de elevada capacidad tóxica, como muchos pesticidas y sustancias químicas altamente reactivas.

A efectos prácticos, la inhibición comportará un metabolismo más lento de los principios activos afectados, lo que se traducirá en concentraciones plasmáticas más elevadas si se trata directamente de fármacos, con el consiguiente riesgo de efectos de sobredosis. Por el contrario, si el principio activo afectado es un profármaco, las concentraciones plasmáticas efectivas podrán ser más bajas debido a una menor transformación a su forma activa, aumentando el riesgo de ineficacia terapéutica.

Existen diferentes tipos de inhibidores enzimáticos reversibles que se clasifican en función del efecto que produce la variación de la concentración del sustrato sobre la acción del inhibidor.

Dos o más sustratos no pueden unirse simultáneamente al centro activo de una misma enzima cuando todos ellos son sustratos de dicha enzima. Por tanto, competirán entre sí para acceder al centro activo.

La unión deberá realizarse de forma alternativa y el compuesto presente en mayor concentración tendrá más probabilidades de unirse a la enzima que aquel que se encuentre en menor concentración.

Este fenómeno también puede producirse cuando una sustancia con afinidad por el sitio activo compite con el sustrato natural de la enzima. En este caso, sustrato e inhibidor compiten por el acceso al mismo centro activo.

La inhibición competitiva puede superarse in vitro mediante concentraciones suficientemente elevadas del sustrato, desplazando al inhibidor. Sin embargo, en condiciones terapéuticas in vivo esto generalmente no resulta posible, ya que requeriría aumentar considerablemente la dosis del fármaco, con el consiguiente riesgo de efectos adversos y toxicidad.

Los inhibidores competitivos suelen presentar una estructura química similar a la del sustrato natural.

Fármacos que actúan como sustratos e inhibidores del mismo CYP

Este mecanismo ayuda a comprender por qué algunos fármacos aparecen simultáneamente clasificados como sustratos e inhibidores de una misma enzima del sistema CYP o de determinadas enzimas de fase II.

Al revisar las tablas de sustratos, inhibidores e inductores de los diferentes citocromos P450, puede observarse que un mismo medicamento desempeña ambos papeles. La explicación es sencilla: si el fármaco es el único sustrato presente para dicho CYP, actuará simplemente como sustrato. Sin embargo, cuando se administra junto con otros medicamentos metabolizados por la misma enzima, puede comportarse como inhibidor competitivo de estos, y viceversa.

Este fenómeno constituye una de las principales causas de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.

Este tipo de inhibición puede reducirse aumentando la concentración del sustrato, aunque no puede eliminarse completamente.

Aunque algunos inhibidores mixtos pueden unirse al sitio activo, lo más habitual es que actúen mediante un mecanismo alostérico. En estos casos, el inhibidor se une a una región diferente del centro activo, denominada sitio alostérico.

La unión al sitio alostérico modifica la conformación tridimensional de la enzima y reduce la afinidad del sustrato por el centro activo, disminuyendo así la actividad enzimática.

La inhibición no competitiva se produce cuando el inhibidor se une a la enzima sin alterar la configuración del centro activo.

Como consecuencia, el sustrato puede seguir uniéndose normalmente a la enzima, pero la actividad catalítica se ve significativamente reducida.

En este caso, el grado de inhibición depende principalmente de la concentración del inhibidor y no de la concentración del sustrato.

Inhibición irreversible

Los inhibidores irreversibles modifican permanentemente la enzima mediante enlaces covalentes con determinados aminoácidos de su estructura.

Las uniones suelen producirse principalmente con residuos de:

• Cisteína (grupo -SH)
• Treonina (grupo -OH)
• Serina (grupo -OH)
• Tirosina (grupo -OH)

Debido a que estas modificaciones son permanentes, la actividad enzimática no puede recuperarse hasta que el organismo sintetiza nuevas moléculas de la enzima afectada.

Los inhibidores irreversibles suelen corresponder a pesticidas y otros agentes químicos altamente reactivos. Por este motivo, su relevancia es especialmente importante en toxicología química y medioambiental, más que en farmacología clínica.