Las tres rutas del estradiol: por qué la vía 4-OH es la que determina el riesgo

En la formación médica habitual, el metabolismo de los estrógenos se explica como un proceso de inactivación progresiva: el estradiol circula, actúa sobre sus receptores, llega al hígado y es transformado para su excreción.

Es una descripción correcta en sus líneas generales. Pero omite algo que tiene implicaciones clínicas directas: que el paso de transformación en el hígado y en los tejidos hormonosensibles no sigue una única ruta, y que las distintas rutas posibles generan metabolitos con propiedades biológicas y perfiles de riesgo completamente diferentes.

Entender cuál de esas rutas predomina en un organismo concreto es mucho más relevante para evaluar el riesgo hormono-dependiente que conocer el nivel sérico de estradiol. Y es una información que la analítica convencional no proporciona.

El estradiol en la encrucijada: tres destinos posibles

Cuando el estradiol llega a las enzimas de Fase I —tanto en el hígado como en los tejidos donde se expresa la maquinaria enzimática de metabolismo estrogénico, incluyendo mama, útero y ovario—, puede ser hidroxilado en tres posiciones distintas del anillo esteroideo.

Cada posición produce una familia de metabolitos con características biológicas distintas. Y la proporción en que se generan esas tres familias depende, en gran medida, de la actividad relativa de las enzimas responsables de cada vía —actividad que está determinada genéticamente y que varía de una mujer a otra—.

Las tres rutas principales son:

• La vía 2-OH, asociada con un perfil biológico más favorable.
• La vía 4-OH, relacionada con la formación de metabolitos genotóxicos.
• La vía 16α-OH, vinculada con un mayor estímulo proliferativo.

 La vía 2-OH: el camino protector

La primera ruta genera 2-hidroxiestrógenos, metabolitos con un perfil biológico favorable. Presentan mucha menor afinidad por el receptor de estrógenos que el estradiol, lo que reduce su potencial proliferativo en tejidos hormonosensibles. Algunos estudios también les atribuyen efectos antiproliferativos y antiangiogénicos, por lo que se conocen como “estrógenos buenos”.

Enzimas implicadas en la vía 2-OH

Esta vía se desarrolla principalmente en el hígado mediante las enzimas CYP1A1 y CYP1A2, aunque CYP1A2 no se expresa en la mama.

Su actividad puede modularse por determinados compuestos, como los glucosinolatos de las crucíferas y otros componentes dietéticos. Las variantes genéticas de actividad normal o aumentada favorecen el desplazamiento del metabolismo estrogénico hacia esta vía protectora.

Los 2-hidroxiestrógenos también pueden oxidarse a quinonas, pero lo hacen más lentamente y forman menos aductos con el ADN que los derivados de la vía genotóxica, por lo que el sistema de neutralización los gestiona con mayor eficiencia.

La vía 4-OH: el camino genotóxico

La segunda ruta genera los 4-hidroxiestrógenos —y aquí es donde el perfil de riesgo cambia cualitativamente—.

El 4-OH-estradiol y la 4-OH-estrona son los metabolitos estrogénicos con mayor potencial genotóxico documentado.

Su capacidad de oxidarse espontáneamente a semiquinonas y quinonas es significativamente mayor y más rápida que la de sus equivalentes 2-OH.

Formación de quinonas y aductos en el ADN

Las quinonas derivadas de esta vía son compuestos muy reactivos capaces de formar aductos depurinantes en la adenina y la guanina del ADN. Esto genera sitios abásicos que, si no se reparan correctamente, pueden originar mutaciones en genes supresores de tumores como TP53.

La formación de estos aductos por quinonas estrogénicas de la vía 4-OH es uno de los mecanismos con mayor respaldo experimental para explicar la relación entre un metabolismo estrogénico comprometido y el riesgo de enfermedades hormono-dependientes, como el cáncer de mama y de endometrio.

Un riesgo que se genera localmente

La enzima principal de esta vía presenta una elevada actividad en tejidos hormonosensibles como la mama, el útero y el ovario, donde el daño genotóxico tiene mayor relevancia clínica. En el hígado, en cambio, su contribución es menor.

Por tanto, el riesgo se genera localmente en el tejido diana y no en el principal órgano de detoxificación.

La variante genética inducible de esta enzima es el principal factor que desplaza el metabolismo estrogénico hacia la vía genotóxica. Las mujeres portadoras generan una mayor proporción de 4-OH-estradiol por cada molécula de estradiol disponible en los tejidos hormonosensibles, independientemente de sus niveles séricos de estradiol.

La vía 16α-OH: el camino proliferativo

La tercera ruta genera los 16α-hidroxiestrógenos, especialmente el 16α-OH-estradiol.

Estos metabolitos tienen un perfil de riesgo diferente a los 4-OH: no son directamente genotóxicos en el sentido de formar aductos en el ADN, pero tienen una afinidad por el receptor de estrógenos mayor que el propio estradiol de partida —lo que les confiere un potencial proliferativo elevado en los tejidos diana—.

El riesgo de esta vía es principalmente receptor-mediado: sus metabolitos estimulan los receptores estrogénicos con mayor potencia que el estradiol y favorecen la proliferación de los tejidos hormonosensibles.

Durante una exposición estrogénica prolongada —como la THR a largo plazo o el uso de anticonceptivos durante años—, la acumulación de 16α-OH-estradiol o, principalmente en la menopausia, de 16α-OH-estrona, puede mantener un estímulo proliferativo que favorezca el desarrollo de patología.

Factores que favorecen la vía 16α-OH

Esta vía se ve favorecida por la obesidad, debido a la elevada actividad de la enzima responsable en el tejido adiposo, y por la exposición a determinados xenoestrógenos ambientales.

El indol-3-carbinol y el DIM de las crucíferas pueden modularla, desplazando el metabolismo estrogénico hacia la vía 2-OH.

Además, el gen CYP3A4, responsable de convertir los 16-OH-estrógenos en estriol y expresado principalmente en el hígado, no se expresa en el tejido mamario.

El equilibrio entre las vías: la variable que la analítica no ve

Lo que determina el riesgo hormono-dependiente de una mujer no es el nivel de estradiol en sangre.

Es la proporción en que ese estradiol se metaboliza por cada una de las tres rutas, la capacidad del sistema de neutralización de gestionar eficientemente los metabolitos más reactivos que genera la vía 4-OH y la importancia de los 16-OH-estrógenos en la mama.

Un mismo nivel de estradiol, dos perfiles diferentes

Una mujer con nivel sérico de estradiol de 180 pg/ml que, por su genética, dirige la mayor parte de ese estradiol hacia la vía 2-OH tiene un perfil de riesgo muy diferente al de una mujer con el mismo nivel sérico de estradiol que, por su genética, genera una proporción mayor de 4-OH-estrógenos y más riesgo si sus sistemas de neutralización tienen variantes de actividad reducida.

La analítica hormonal describe a ambas con el mismo número. La genómica del metabolismo estrogénico las distingue con precisión del impacto metabólico.

La analítica hormonal mide la cantidad, no la calidad del metabolismo

¿Puede medirse el ratio entre metabolitos 2-OH y 4-OH?

El ratio entre metabolitos 2-OH y 4-OH puede medirse en orina de 24 horas en laboratorios especializados. Es una determinación que algunos profesionales utilizan como marcador funcional del metabolismo estrogénico.

Pero tiene limitaciones:

• Es una foto puntual.
• Es variable en el tiempo.
• Está influida por la dieta.
• Depende del estado hormonal del ciclo.
• Requiere condiciones de recogida específicas para ser fiable.

Además, la determinación en orina reporta mayoritariamente el metabolismo en el hígado y el desarrollo de un cáncer de mama es debido a cómo se metabolizan los estrógenos in situ en la misma.

Recordamos que hay genes que codifican enzimas del metabolismo de los estrógenos que se expresan en el hígado, pero no se expresan en la mama y, por tanto, esto no se refleja en el análisis de orina.

 

 

¿Qué información aporta el perfil estrogénico?

El perfil genómico proporciona una información diferente y complementaria: no el resultado del metabolismo en un momento dado, sino la capacidad estructural del sistema —determinada por las variantes genéticas de las enzimas responsables— que operará de forma consistente a lo largo de toda la vida de esa mujer, independientemente del momento del ciclo, del estado hormonal o de la dieta del día anterior.

Esta aproximación forma parte de la medicina preventiva genómica, orientada a identificar riesgos individuales y establecer medidas preventivas personalizadas.

La implicación clínica: el desequilibrio silencioso

El desequilibrio entre las tres vías del metabolismo estrogénico puede ser significativo sin generar ningún síntoma, sin alterar ningún parámetro analítico convencional y sin que ninguna exploración habitual lo detecte.

Una mujer con un perfil que genera predominantemente metabolitos por la vía 4-OH y con sistemas de neutralización comprometidos puede tener:

• Analíticas hormonales perfectamente normales.
• Densitometría normal.
• Mamografía normal.

Y estar acumulando durante años una carga genotóxica en los tejidos hormonosensibles que no se hace visible hasta que tiene consecuencias clínicas.

Esto es un ejemplo de lo que aporta la genómica: predicción de riesgos antes de que aparezcan los síntomas, con el fin de aplicar una Medicina Preventiva Personalizada.

 ¿Cuándo es especialmente relevante evaluar el metabolismo estrogénico?

La evaluación genómica del metabolismo estrogénico es especialmente relevante en dos momentos.

Antes de iniciar un tratamiento hormonal

Antes de iniciar cualquier tratamiento hormonal, porque la exposición estrogénica exógena amplifica el desequilibrio que ya existe de forma silenciosa.

Esta valoración puede resultar relevante antes de tratamientos como:

• La terapia hormonal de reemplazo.
• Los anticonceptivos hormonales.
• Los tratamientos de reproducción asistida.

Ante una patología hormono-dependiente con analítica normal

También es especialmente relevante en el contexto de una patología hormono-dependiente con analítica normal, donde el desequilibrio metabólico puede ser la explicación que la analítica convencional no puede proporcionar.

La genómica puede cambiar la toma de decisiones hormonales

El sistema de metabolismo estrogénico no es igual en todas las mujeres: depende de su genómica.

El nivel sérico de estradiol no lo refleja. Pero su funcionamiento real puede evaluarse, y esa evaluación puede cambiar la forma en que se toman las decisiones hormonales más relevantes de la vida de una mujer.

ESTROgenes: evaluación integrada del metabolismo estrogénico

ESTROgenes evalúa el equilibrio entre las tres vías del metabolismo estrogénico en base a la genómica de la mujer, como parte del análisis integrado de cinco módulos, con árbol de decisión clínica para THR, anticonceptivos y reproducción asistida.

Test genéticos de interés:

Descubre nuestros test genéticos y farmacogenéticos especializados en salud femenina y cáncer de mama.

➡️ SPORADICgenes
➡️ ESTROgenes
➡️ ONCOMAMApgx